İlaçlar ruhsat alıp piyasaya sürülmeden önce kapsamlı klinik araştırmalar ile test edilmektedir. Ruhsat öncesi preklinik dönemde: hücre kültürü, izole organ ve deney hayvanları kullanılarak ilaç adayı molekülün biyolojik etkileri, akut kronik toksisite çalışmaları, ilacın farmakokinetiği, genotoksisite, mutajenite, karsinojenite, teratojenik etkileri araştırılır.

Klinik dönem, aday molekülün insanla ilk temas ettiği Faz 1 çalışmaları ile başlar. Faz 1’de 20-50 sağlıklı gönüllü ile ilaç hakkında ön bilgi toplanır. Güvenli doz, uygulama yolu, farmakokinetik çalışmaları yapılır. Faz 2’de 150-350 hasta grubunda doz-cevap ilişkisi saptanır ve güvenlilik değerlendirmesi de yapılır. Faz 3 çalışmalarında ise ilaç daha büyük hasta grubuna uygulanır. 250-4000 hasta ile kısa dönem etkinlik ve güvenilirlik çalışması yapılır. Çift-kör plasebo kontrollü çalışmalar yapılarak ilaç adayı molekül var olan standart tedavi ile karşılaştırılır.

Bu aşamalardan başarıyla geçen ve FDA gibi kuruluşlardan ruhsat alınan ilaç kabul edilebilir düzeyde güvenli olduğu düşünülen ilaçtır. Ruhsatlandırılan ilaç ticari ismini alır ve piyasaya sürülür. İlacın ruhsatlandırılma aşaması 12-13 yıllık standart bir süreçtir. FDA 1992 itibariyle alternatifi olmayan ve AIDS gibi hastalıkların tedavisinde kullanılacak ilaçlar için onay sürelerini kısaltarak değerlendirmeye başlamıştır.

Ruhsat sonrası klinik çalışmalar yapılarak ilacın izlenmeye devam ettiği Faz 4 çalışmaları ise uzun dönem etkilerin, güvenlilik takibinin yapıldığı dönemdir. İlacın ruhsatlandırılması ile birlikte farmakovijilans çalışmaları da başlar! Peki 12-13 yıllık preklinik ve klinik çalışmalara rağmen ilaçların takibi neden önemlidir?

Çünkü ilaçlar piyasaya sürülmeden önce tüm advers etkilerinin saptanması mümkün değildir!!

- Klinik araştırmalarda yer alan gönüllü sayısı sınırlı olup (nadiren 1000 ve üzeri), ilaçlar piyasaya sürüldüğünde binlerce-milyonlarca kişi maruz kalmaktadır. Dolayısıyla asıl deney ilaçlar piyasaya sürüldükten sonra gerçek yaşam koşullarında başlamaktadır. Bu durumda penisilin alerjisi gibi 10.000’de 1-5 görülen nadir advers etkilerin kısıtlı sayıda gönüllü ile yapılan klinik çalışmalarda saptanması pek mümkün değildir.

- Ruhsatlandırma öncesi çalışmalarda ilaç kullanımı günler-haftalar ile kısıtlıyken, gerçek kullanım koşullarında özellikle kronik hastalıkların tedavi için yıllarca maruziyet söz konusudur. Kronik bir hastalığımız olmasa dahi birçoğumuzun sürekli kullandığı ağrı kesiciler, vitaminler gibi vazgeçemediğimiz ilaçlara da kronik maruziyet söz konusudur.

- Klinik çalışmaların süresi, gecikmiş advers reaksiyonların saptanması için yeterli değildir. Örneğin dietilstilbesterol (DES) 1938’de sentetik estrojen olarak sentezlenmiş, 1940-1971 yılları arasında düşük tedavisinde ve prematüre doğumların önlenmesinde yaygın kullanılmıştır. Bu ilacı kullanan annelerin kızlarında 20’li yaşlara geldiğinde vajinal kanser geliştiği epidemiyolojik çalışmalarla kanıtlanmış ve ilaç 1971’de FDA tarafından piyasadan çekilmiştir. Böyle gecikmiş bir etkinin ruhsatlandırma çalışmaları sırasında saptanması mümkün olmayıp, ancak ilacın çok iyi izlenmesi durumunda saptanabileceği unutulmamalıdır!

- Klinik araştırmalar hamileler, çocuklar ve yaşlılar genel olarak çalışmanın dışında tutulurken, ilaç piyasaya sürüldüğünde tüm popülasyonun maruziyeti söz konusudur.

- İlaçların Faz çalışmalarında tek bir tedavi yaklaşımı ve fiks doz tercih edilirken, pratikte birden fazla ilaç kullanımı (polifarmasi) yaygın olup, ilaç etkileşim riski yüksektir. Bunun yanı sıra hasta ilacı almaya unutabilir veya yanlışlıkla farklı dozda alabilir.

- Klinik araştırmalarda hastalar çok iyi takip edilirken, klinik pratikte hasta hakkında yeterli bilgi yoktur. Hastaların birden fazla hekim kontrolünde olmaları, self-medikasyonun yaygın olması advers reaksiyon riskini arttırmaktadır.

- İlaç suiistimali ve hatalı ilaç kullanımından kaynaklanan advers reaksiyonlar, endikasyon dışı kullanım sonucu meydana gelen advers reaksiyonlar da ilaç ruhsatlandırılmadan önce saptanamayan ilaca bağlı diğer problemlerdir.

- Ayrıca klinik araştırmalar öncesi yapılan preklinik çalışmalarda NSAID’lere bağlı deri döküntüsü veya kloromfenikole bağlı aplastik anemi gibi bazı advers etkiler deney hayvanlarında görülmemektedir.

Sağlık profesyoneli olarak görevimiz farmakovijilansın en önemli kaynağı olan “ilaca bağlı advers etkilerin” bildirilmesine katkı sağlamaktır.

Yazının üçüncü bölümünde advers reaksiyon bildirim formunun nasıl doldurulacağından bahsedeceğim.

Sağlıklı günler…