Hidrokinon:
Hidrokinon deride depigmentasyon oluşturmak için topikal olarak kullanılır. Derideki melanositlerin içeriğini azaltır. Yapıca depigmentasyon yapan güçlü bir ilaç olan monobenzon'a benzer. Monobenzon'dan farkı yaptığı depigmentasyonun reversibl olmasıdır. Derideki hiperpigmentasyon olgularında etkilenen bölgenin renginin geçici olarak açılmasını sağlar. Tedavide genellikle kremleri kullanılır. Etkisinin görülebilmesi için haftalarca düzenli olarak kullanılması gerekir. Etkisi tedavi kesildikten 2-6 ay sonra kaybolabilir. Preparatın uygulandığı bölgenin güneş ışığından korunması gerekir. Bu nedenle preparatlarında genellikle güneşten koruyucu bir diğer ajanla kombine halde bulunur. Güneş ışınlarına karşı koruyucu içermeyen preparatlarını kullanan hastaların, ayrıca güneş ışınlarından koruyan bir preparat kullanmaları gerekir. Gözde tahriş yapabileceğinden göze temas ettirilmemelidir. Sistemik toksisiteye neden olabileceği için deride geniş alanlar uygulanmasından kaçınılmalıdır. Hidrokinon oksidasyona duyarlı bir maddedir. Bu nedenle bir antioksidanla birlikte kullanılmalıdır. Hidrokinonun optimum stabilitesi asidik aralıktadır. Hidrokinonun tek başına yer aldığı formüllerde oksidasyonu önleyecek aktif maddelerle reçete edilmesi ve hazırlanması tercih edilmelidir.

Formülasyon örneği 1 (%2 hidrokinon kremi)
Rp.
Hidrokinon 0.5 g
Sitrik asit 0.05 g
Askorbik asit 0.125 g
Distile su (30 °C) 8.25 g
Emulgade® 1000 Ni 2.4 g
Oktildodekanol 1.6 g
Propilen glikol 3.75 g
Distile su ad 25.0 g

Formülde ticari isimle yer alan Emulgade® 1000 Ni karma bir emülgatördür. Yine formülde yer alan diğer bir madde olan Oktildodekanol farmasötik preparatlarda kullanılan bir çözücüdür. Esasen 2-oktildodekanol ve düşük miktarlarda benzer alkollerden oluşur. Pratik olarak suda çözünmez; alkol ve eterde çözünür.

Formülün hazırlanmasında ilk olarak, hidrokinon hafifçe ısıtılarak suda çözülür. Sitrik asit ve askorbik asit tartılarak bu çözeltiye ilave edilerek çözündürülür. Emulgade® 1000 Ni ve oktildodekanol, daha önce 80 °C'ye ısıtılmış su banyosunda, propilen glikol ve geri kalan distile su ile karıştırılarak lipofilik faz hazırlanmış olur. Su banyosu üzerinden alınan lipofilik baz hızlı devirli bir karıştırıcı ile karıştırılarak oda ısısına kadar soğutulur. Diğer taraftan hidrokinon, sitrik asit ve askorbik asit bulunan sulu hidrokinon çözeltisi oda ısısına getirilmiş lipofilik baz içerisine ilave edilerek karıştırılır. Askorbik asit bir antioksidan görevi görürken aynı zamanda ortamın asiditesini sağlayarak Hidrokinonun keton yapısını korur. Bitmiş ürün mümkünse alüminyum bir tüp içine doldurulur. Hidrokinon içeren formüller buzdolabında saklanmalıdır. Tüketilme süresi altı aydır.

Hidrokinonun kimyasal stabilitesini sağlamak için, asidik bir ortamda çalışmak gerekir.Kullanılan lipofilik bileşen, oktildodekanol, kimyasal özellikleri nedeniyle yağ olarak kabul edilmez, yağlı özelliklere sahip bir alkoldür. Koruyucu olarak ayrıca ester yapılı hiçbir madde yoktur, yalnızca asidik pH değerlerinde tam etkinlik gösteren maddeler formülde yer almıştır. Burada, propilen glikol, pH'dan bağımsız koruyucu olarak seçilmiştir.

Minoksidil:

Minoxidil başlangıçta yalnızca bir antihipertansif madde (Lonolox1 ") olarak kullanıldı ve yan etki olarak vücudun belirli bölgelerinde kıllanmaya neden olduğunun görülmesi ile alopesi areata tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Avrupa ülkelerinde Minoxidil’in alkollü çözeltileri Eylül 2000’de Almanya’da piyasaya sürülmüş ve 2005’te reçete gerekliliğinden çıkartılmış böylelikle reçete dışı ürün serbestisine kavuşan minoxidil, Regaine R ticari ismi ve diğer ticari isimler altında uzun süredir piyasada bulunmaktadır. Kadınlar ve erkekler için değişik oranlarda (%5, %2) doktorlar ve özellikle dermatologlar, kişiselleştirilmiş reçeteler şeklinde minoksidil içeren formülleri reçete etmektedirler. Etken bileşenin çözünürlüğü genellikle problemlidir.

Aşağıdaki örneklerde bu sorunu görmekteyiz.
Formülasyon örneği 1
Rp.
Minoxidil 5.0 g
Propilen glikol 11.5 g
Etil alkol 70% ad 100.0 g

Formülasyon örneği 2
Rp.
Noretisteron asetat 0.1 g
Minoxidil 2.0 g
Etil alkol: Isopropil miristat ad 100.0 g

Formülasyon örneği 3
Rp.
17-a-Estradiol 0.015 g
Minoxidil 2.0 g
Etil alkol (Isopropil miristat 95,5) ad 100.0 g

Minoksidil, etil alkolde (%96) derecede çözünürken propilen glikolde nispeten iyi çözünür. Optimum çözünürlüğün gerçekleşmesinde, her iki çözücünün de birbirlerine belirli bir karışım oranında bulunması gerekir. Oda sıcaklığında %2 solüsyon hazırlanabilir, %5 oranında ise ısıtılarak çözündürülebilir. Hekimler reçetelerine minoxidil ile birlikte östrojen ve antiandrojen özelikte noretisteron asetat gibi maddeler ilave ederek tedavinin etkinliğini artırmaya çalışırken kaçınılmaz olarak çözünürlük sorunları ortaya çıkmış oldu.

Bu bakış açısı altında optimize edilmiş bir formülasyonu aşağıda görmekteyiz:
Rp.
Minoxidil 2.0 g / 5.0 g
Propilen glikol
Distile su / ad 15.0 g
Etil alkol 96% ad 100.0 g

Preparatın hazırlanması şu şekilde olmalıdır. Minoksidil ilk önce belirtilen konsantrasyona bağlı olarak oda sıcaklığında veya yaklaşık 70 °C'ye ısıtılmış propilen glikol ve etanol karışımında %96 çözülür. Daha sonra, su oda sıcaklığında karıştırılarak eklenir. Diğer lipofilik aktif bileşenler, hazırlanmış minoksidil çözeltisine ilave edilmelidir. Kafa derisinin formülde yer alan etanol nedeniyle nemsiz kalması sorunu hekimler tarafından formüle izopropil miristat ilave edilmesine neden olmaktadır. Doğal olarak etanol ve su karışımı formülde yer alan sadece çok sınırlı lipofilik yağları emebilir. Bu durum kaçınılmaz olarak bulanıklığa ve tortulara yol açar. İzopropil miristat için daha iyi bir alternatif, kimyasal olarak yağ olmayan ancak yağ özellikte bir alkol olan oktildodekanoldür. %10-18'lik konsantrasyonlarda kullanılabilir.

Salisilik asit:

Salisilik asit, majistral formüllerde en yaygın olarak kullanılan aktif bileşenlerdendir. Keratoplasti, keratolitik, antimikrobiyal ve antifungal amaçlarla kullanılır. Yurt dışında reçetesiz aktif madde olarak, özel sağlık sigortaları tarafından ödenen preparatlar içerisindedir. Salisilik asit, "sedef hastalığı ve hiperkeratotik egzama (%2 salisilik asit) tedavisinin bir parçası olarak dermatoterapide" geri ödeme kapsamındadır. Salisilik asit alkollü veya sulu/alkollü çözücülerde, yağlarda ve diğer sıvılarda çözünürlük sorunu gösterir.

Formülasyon örneği 1
Rp.
Salisilik asit 1.0 g
Estradiol benzoat 0.015 g
Deksametazon 0.3 g
İzopropanol %35 ad 100.0 g

Bu formülde yaşanan problem, aktif bileşenlerin çözünmemesidir. Salisilik asit; Suda 1:460, kaynar suda 1:15, alkol ve eterde 1:3 ve kloroformda 1:45 oranında çözünür. Bu formülde %35 lik izopropanol yerine yüksek oranda alkol kullanımı salisilik asit çözünmesini artıracaktır. Ancak yüksek oranda alkol, uygulandığı yerlerde cildi kurutacağından formüle izopropil miristat gibi yapay yağlar veya octododecanol eklenmesi uygundur. Octododecanol kimyasal olarak bir alkoldür, fakat yağ özelliklerine sahiptir. Kullanım konsantrasyonu, izopropanol miktarına bağlı olarak %10 ile %18 arasındadır.

Yine formülde yer alan Deksametazon beyaz veya beyaza yakın renkte kristal yapıda bir tozdur. Pratik olarak suda çözünmez; alkol, aseton, dioksan ve metil alkolde az çözünür; kloroformda hafifçe çözünür; eterde çok hafif çözünür. Amerikan Farmakopesi (USP) oftalmik çözeltisinin pH'sını 5-6 olarak belirtir.

Estradiol benzoat ise renksiz kristaller veya beyaz ya da beyaza yakın renkte kristal yapıda bir tozdur. Pratik olarak suda çözünmez; alkol ve sabit yağlarda hafifçe çözünür; asetonda az çözünür. Bu reçete örneğinde yer alan diğer iki aktif madde olan östradiol benzoat ve deksametazonun, formülde salisilik asit ile birlikte çözülebilen lipofilik maddeler olduğu düşünülmüştür. Estradiol benzoat, sadece %70 etanol içerisinde kuvvetli ısıtmayla etanol içerisinde çözülebilir. Yüksek ısı ise Estradiol benzoat’ın bozulmasına neden olabilmektedir.

Reçete şu şekilde optimize edilir.

Rp.
Salisilik asit 1.0 g
Estradiol benzoat 0.015 g
Deksametazon 0.3 g
Octododecanol 10.0 g
İzopropanol 69.08 g
Distile su ad 100.0 g

Estradiol benzoat ilk önce hafif veya orta ısıda (30°C'nin altında) izopropanol içerisinde çözündürülür, daha sonra deksametazon ve salisilik asit ilave edilerek çözündürme işlemine devam edilir. Çözeltiye su ve son olarak da oktildodekanol ilave edilir.

Reçete örneği 2
Rp.
Salisilik asit 6.0 g
Prednisolon 0.1 g
Oleum Olivarum ad 100.0 g

Salisilik asit içeren saçlı deriye uygulanan yağlar, prednizolon veya triamsinolon asetonid veya betametazon 17-valerat gibi diğer aktif maddelerle desteklenir. Salisilik asit gibi gibi prednizolon’da zeytinyağında çözünmez. Bu nedenle uygulamadan hemen önce kullanıcı tarafından iyice çalkalanarak kullanılmalıdır. Bu durumda iyice toz edilmiş etken maddelerin zeytinyağı içerisinde homojen bir şekilde dağılması gerekir. Ancak formülde her iki aktif bileşenin çözünmüş halde mevcut olması daha uygun olacaktır. Salisilik asit için zeytinyağı, hint yağı ve/veya oktildodekanol ile değiştirilerek bu problemin üstesinden gelinebilir. Bununla birlikte, bu yağlarda glukokortikoidler çözünmez. Her iki aktif bileşeni de çözündürmek için, formülü aşağıdaki şekilde optimize etmek uygun olacaktır.

Reçete örneği 2 (optimize edilmiş)
Rp.
Salisilik asit 6.0 g
Prednisolon 0.1 g
Etil alkol %96 10.0 g
Macrogol-8- stearat 10.0 g
İzopropil miristat 35.0 g
Yer fıstığı yağı 35.0 g

Formülün hazırlanması: İki aktif bileşen etanolde çözündürülür. Sonra Macrogol-8-stearat su banyosunda izopropil miristat ve yer fıstığı yağı ile birlikte eritilir. Bu karışım oda sıcaklığına kadar soğutularak alkollü çözelti eklenir. Bulanıklık oluşur ise su banyosunda tekrar ısıtılmalıdır. Karıştırmadan sonra, buharlaşma kayıpları etanol ile telafi edilir. Çözelti amber renkli cam bir şişede saklanır. Formül saçlı deriye kolaylıkla uygulanabilir. O/W emülgatörünün mevcudiyeti nedeniyle, hasta yağlı çözeltiyi kolaylıkla ılık suyla saçını yıkamak suretiyle saçlı deriden uzaklaştırabilir.

Formülasyon örneği 3
Rp.
Klotrimazole 1.0 g
Salisilik asit 2.0 g
İzopropil alkol %35 ad 100.0 g

Formülde seyreltik izopropanol içinde salisilik asit yaklaşık 2-3 pH değerinde bir ortam yaratır. Bu ortamda, Klotrimazol hidrolitik olarak bölünür ve bu nedenle etkisizdir. Salisilik asit bu nedenle formülasyondan çıkarılmalıdır, gerekirse ilave bir preparatta sunulur. Alternatif Klotrimazol formülü aşağıdaki gibi olmalıdır.

Formül örneği 3 (optimize edilmiş)
Rp.
Klotrimazole 1.0 g
İzopropil alkol %70 ad 100.0 g
klotrimazolün daha iyi çözünebilmesi için, izopropil alkol daha yüksek bir yüzdede olmalıdır.

İyi bir hafta dileğiyle…

Kaynak:
1- Gerd Wolf
Rezepturen
Anschrift des Autors
Dr. rer. nat. Gerd Wolf
Fachapotheker für Offizinpharmazie Robert-Koch-Apotheke Fauviller Ring 1 53501 Grafschaft-Ringen
2- 2-RxMediaPharma®2019 İnteraktif İlaç Bilgi Kaynağı